10月2日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、免疫應(yīng)答與免疫治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周榮斌/江維/王夏瓊團(tuán)隊(duì)在《自然-免疫學(xué)》在線(xiàn)發(fā)表題為“GPR34 is a metabolic immune checkpoint for ILC1-mediated antitumor immunity”的研究論文，報(bào)道了腫瘤來(lái)源的脂質(zhì)代謝物溶血磷脂酰絲氨酸（LysoPS）可通過(guò)其受體GPR34抑制ILC1s的抗腫瘤活性，而拮抗GPR34受體可以誘導(dǎo)強(qiáng)效的ILC1s介導(dǎo)的抗腫瘤免疫從而抑制肝癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)。
以PD1抗體為代表的腫瘤免疫治療近年來(lái)取得了較大進(jìn)展，改變了腫瘤的治療模式，但目前響應(yīng)率不到30%，對(duì)肝癌、結(jié)直腸癌等效果尤其不佳，亟需發(fā)展新的腫瘤免疫治療策略和靶點(diǎn)。NK細(xì)胞在腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，具有應(yīng)答快、抑瘤譜廣、通用性好、毒性小等特點(diǎn)，正在成為全球競(jìng)爭(zhēng)的新賽道，但是由于腫瘤局部獨(dú)特的微環(huán)境，常規(guī)NK細(xì)胞（conventional NK, cNK）存在“進(jìn)入腫瘤組織難”“進(jìn)入后功能被抑制”等瓶頸問(wèn)題。除了cNK外，在肝臟、腸道等組織存在大量的1型固有樣淋巴細(xì)胞（type 1 Innate Lymphoid cells,ILC1s）。ILC1s也被稱(chēng)為組織駐留NK細(xì)胞，近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)同時(shí)具有促腫瘤和抗腫瘤的活性，但由于其與cNK細(xì)胞在表型上具有很大的相似性，目前缺乏靶向ILC1s的干預(yù)手段，其在腫瘤免疫中的功能尚不明確。
在該項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)構(gòu)建tdTomato-GPR34報(bào)告鼠，發(fā)現(xiàn)GPR34在ILC1s上高表達(dá)，而在cNK細(xì)胞上不表達(dá)，提示GPR34可以作為一個(gè)新的區(qū)分ILC1s和cNK的標(biāo)志物。進(jìn)一步利用多種不同的皮下瘤和結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的原位瘤模型，研究人員發(fā)現(xiàn)GPR34全身基因缺陷或ILC1s條件缺陷均能增加腫瘤中ILC1s的比例、數(shù)目和抗腫瘤活性，并抑制腫瘤生長(zhǎng)，表明GPR34通過(guò)抑制ILC1s的抗腫瘤活性來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。
接下來(lái)，研究人員探究了GPR34調(diào)控ILC1s介導(dǎo)的抗腫瘤免疫的機(jī)制。通過(guò)質(zhì)譜檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)GPR34配體LysoPS在腫瘤間質(zhì)液積累。體外實(shí)驗(yàn)表明LysoPS以GPR34依賴(lài)的方式通過(guò)cAMP-PKA-CREB途徑抑制ILC1s的活化。敲低腫瘤細(xì)胞上LysoPS合成酶ABHD16A的表達(dá)可以降低腫瘤間質(zhì)液中LysoPS的水平并抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。此外，抑制腫瘤中LysoPS的產(chǎn)生可增加腫瘤中ILC1s的數(shù)量、比例以及抗腫瘤活性。這些結(jié)果表明，腫瘤來(lái)源的LysoPS通過(guò)GPR34抑制ILC1s介導(dǎo)的腫瘤免疫從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，不管是在皮下腫瘤模型還是肝轉(zhuǎn)移模型中，利用抑制劑阻斷GPR34均可抑制腫瘤生長(zhǎng)，且GPR34抑制劑與抗TIGIT抗體聯(lián)合使用可提高腫瘤治療的效率。
最后，研究人員探討了LysoPS-GPR34-ILC1s通路在人類(lèi)癌癥中的臨床相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)GPR34mRNA在結(jié)腸腺癌、頭頸癌或肝細(xì)胞癌患者腫瘤組織中的ILC1樣細(xì)胞上高表達(dá)，而在cNK細(xì)胞上表達(dá)較低，且ABHD16A和GPR34的表達(dá)與癌癥患者ILC1s的抗腫瘤活性呈負(fù)相關(guān)性。
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤來(lái)源的脂質(zhì)代謝物L(fēng)ysoPS可通過(guò)其受體GPR34抑制ILC1s的抗腫瘤活性，而拮抗GPR34可增強(qiáng)ILC1s的抗腫瘤活性并抑制腫瘤生長(zhǎng)。研究的創(chuàng)新性體現(xiàn)在：1）率先證明靶向ILC1s（組織駐留NK）可以誘導(dǎo)抗腫瘤免疫并抑制腫瘤生長(zhǎng)，提示靶向組織駐留的免疫細(xì)胞對(duì)實(shí)體腫瘤可能為一種潛在的有效策略；2）發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)信號(hào)感應(yīng)受體GPR34為一個(gè)新的代謝免疫檢查點(diǎn)。
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士后顏家賢、博士研究生張馳、博士后胥月麗和博士研究生黃宗暉為該論文的第一作者。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、免疫應(yīng)答與免疫治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周榮斌、江維教授和王夏瓊副研究員為該論文的共同通訊作者。該研究的合作者包括中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)黃光明教授和中國(guó)科大附屬第一醫(yī)院錢(qián)小軍和朱亮副主任，該研究得到了基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)院的項(xiàng)目支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-01973-z
（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）
